2019 年首个诺贝尔奖公布，让细胞缺氧来治疗癌症

　　source：诺贝尔奖直播截图

　　昨（7）日下午5点30分，诺贝尔委员会公布了今年的诺贝尔生理学或医学奖得主，奖项颁发给来自美、英的三位科学家，以表彰他们对于细胞是怎么感知并适应氧气变化的发现，其研究「细胞如何适应氧气供应量的变化」为贫血、癌症、其他疾病的新治疗策略打开新大门。

　　他们分别是来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的William G. Kaelin, Jr.，牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的Peter J. Ratcliffe，以及美国约翰霍普金斯大学医学院的Gregg L. Semenza。他们将平分900万瑞典克朗（约合人民币647万元）的奖金。

　　氧气对地球上所有生物都是至关重要的元素，几乎所有动物体内细胞的粒线体，都利用氧气才能将食物转化为能量，但长期以来，科学家们并不清楚细胞如何去适应体内氧气值的变化。

　　而美国癌症学家威廉·乔治·凯林（William George Kaelin）、英国分子生物学家彼得·拉特克利夫（Sir Peter J. Ratcliffe）、美国医学家格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）3 人，发现了细胞如何感应与适应氧气供应不断变化的关键分子机制，可以调节基因活性去应对不同的氧气量。

　　过去，科学家已知颈动脉体（carotid body）含有一种能侦测血液氧含量的特定细胞，比利时医学家柯奈尔?海门斯并发现了血氧如何透过颈动脉体来控制呼吸频率，荣获 1938 年诺贝尔生医奖。

　　不过除了颈动脉体可快速适应缺氧环境外，还有其他生理机制也参与其中，另一个关键是称为「红血球生成素（Erythropoietin，EPO）」的糖蛋白激素浓度升高，会增加红血球生成量以提高携氧量，但科学家还不清楚氧本身如何控制这道过程。

　　格雷格·塞门扎和彼得·拉特克利夫于是分别投入了 EPO 基因的研究。在经过基因编辑的小鼠实验中，格雷格·塞门扎发现位于 EPO 基因旁的特定 DNA 片段直接介入了缺氧反应，为理解这种介入缺氧反应的细胞成分，格雷格·塞门扎又培养了肝细胞，并从中发现一种称为缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）的蛋白质复合物，会与上述特定 DNA 片段结合。

　　1995 年时，格雷格·塞门扎发表了鉴定编码 HIF 的基因研究，发现了编码缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的一对 DNA 结合蛋白（DNA-binding protein），当体内氧含量极高时，细胞中几乎不含 HIF-1α；当体内氧气含量低时，HIF-1α 含量就会增加，结合并调节 EPO 基因或其他具有 HIF 结合 DNA 片段的基因。

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　　在缺氧环境下，HIF-1α 通常不容易被降解，而在正常含氧量下，HIF-1α 则会迅速被一种称为泛素（ubiquitin）的小蛋白标记、接着被蛋白酶体（Proteasomes）降解，科学家们好奇泛素如何透过氧依赖性方式结合 HIF-1α。

　　同一时间，威廉·乔治·凯林正在研究林道症候群（von Hippel–Lindau，VHL），已知这种疾病会增加罹患某些癌症的风险。凯林发现，无功能性 VHL 基因的细胞会响应缺氧环境，接着格雷格·塞门扎团队又发现，VHL 蛋白与 HIF 的一种成分会相互作用，一旦氧含量升高就将后者标记为「准备破坏的对象」，从而关闭细胞对缺氧的反应。

　　这些研究让我们更加了解氧含量如何调节基本的生理过程，并也为贫血、癌症或其他疾病带来另一种治疗方向。

　　来源：科技新报

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