潜心30年，这名科学摇滚明星有望改变阿兹海默病治疗

首个发现阿兹海默病基因的科学家

Tanzi博士期望能在2025年之前控制阿兹海默病，就像现在医生能够控制心脏病一样。他目前担任麻省总医院（Massachusetts General Hospital）神经内科和遗传学与衰老研究室主任，以及哈佛医学院神经病学教授。

Tanzi博士自1980年以来一直在研究神经系统疾病的分子遗传基础，当时他参与了导致亨廷顿舞蹈病（Huntington's disease）基因定位的开创性研究，该基因是通过遗传连锁分析发现的第一种疾病基因。他曾在1987年和1995年共同发现了三种早发型家族性阿兹海默病（EOFAD）基因，分别是APP（淀粉样前体蛋白），PSEN1（早老素1）和PSEN2（早老素2）。之后在Tanzi博士的领导下，治愈阿兹海默病基金（Cure Alzheimer’s Fund）发起的阿茨海默病基因组计划（Cure Alzheimer's Fund Alzheimer’s Genome Project）发现了其他几个相关基因，包括在疾病中调节神经炎症的CD33。这一成果被美国时代杂志评选为“2008年度十大医疗突破”之一。

▲Tanzi博士合著的畅销书籍，其中《解密黑暗》讲诉了阿兹海默病的致病原因（图片来源：亚马逊)

Tanzi博士的成果使他获得了多项殊荣，其中包括阿茨海默病研究的两个大奖：“大都会人生基金会奖”和“Potamkin奖”。2015年，时代杂志将他列为世界上最具影响力的100人之一。

阿兹海默病是一种漫长的告别

Tanzi博士曾与参与录制一首希望之歌“Remember Me”，呼吁公众对阿兹海默病的关注。歌词中唱到：“我希望自己不要被忘记。告诉我你永远不会让我走。当我找不到自己想说的话时，当我不认识自己在镜子里看到的脸时，当我觉得自己在这个世界上被遗忘和迷失时，你会不会记得我？”

阿兹海默病是一种慢性神经退行性疾病，通常疾病进程缓慢，随着时间的推移变得恶化。它也是导致老年人失智的主要原因（引起大约60-70％的病例）。最常见的早期症状是难以记住近期事件（短期记忆丧失）。随着疾病的进展，症状可能包括语言问题，迷失方向，情绪波动，失去动力，无法自理和行为问题。随着病情恶化，患者的身体功能会逐渐丧失，最终导致死亡。诊断后的平均预期寿命为3至9年。

▲与正常的大脑（左）相比，阿兹海默病患者的大脑（右）皮层会发生弥漫性的萎缩，像一个干瘪的核桃仁（图片来源：wikipedia)

阿兹海默病是一个大脑被逐渐侵略的过程，会慢慢破坏人的记忆力和思维能力，最终造成功能丧失。目前只有少数几种药物可以用来改善AD患者的认知问题：其中大多是乙酰胆碱酯酶抑制剂，另一些是NMDA受体拮抗剂。 这几种药物都用于缓解症状，并没有真正触及疾病本身，更谈不上治愈或逆转。全球还没有一款药物可以延迟或停止阿兹海默病的疾病进展。

目前人均预期寿命可以达到80岁，未来享有“百岁人生”已不是梦想。“我们的生命比以往任何年代都长。但问题是我们的寿命超过了我们的健康水平，特别是大脑的健康。现在所有的现代医学突破能帮助我们活得更长，但如何使我们的大脑衰老速度减缓，使大脑跟上寿命延长的脚步？这就是我们现在要面对的问题。“Tanzi博士说。

培养皿上的阿兹海默病

阿兹海默病治疗手段的缺乏，原因在于对疾病机理的理解尚未取得突破。几十年来，淀粉样斑块或神经元缠结是不是阿兹海默病的病因，一直是科学界广泛存在的争论。

当把相关的基因转移到小鼠模型中，确实会生成Aβ蛋白和炎症，导致大脑认知损伤，但是并没有神经元缠结。小鼠模型并没有具备阿兹海默病神经病理学的所有3个特征：斑块，炎症和神经元缠结。所以科学家们一直争论：Aβ蛋白是否真的导致了这种疾病？

由于小鼠大脑与人类大脑没有相似性，所以在小鼠模型中研究阿兹海默病的病理进展长期没有取得突破。直到Tanzi博士发明的“培养皿上的阿兹海默病”体外三维模型解决了这项争议。

2014年，Tanzi博士，SeHoon Choi博士和Doo-Yeon Kim博士报道了第一个迷你人类阿兹海默病脑组织。使用这个脑组织模型，研究人员加入人类干细胞诱导生成的神经细胞，构建了体外阿兹海默病神经病理学模型——“培养皿上的阿兹海默病”（参考资料[2]）。有了该体外疾病模型，科学家几十年来首次能够对这种疾病进行真实观察——淀粉样斑块如何形成，然后导致大脑的神经元缠结和发炎。

▲神经元从健康（左）到淀粉样变（中）直至死亡被吞噬（右）示意图（图片来源：Juan Gaertner/Science Photo Library）

在体外病理模型中，Tanzi博士和团队发现，阿兹海默病的脑组织首先会产生斑块，接着产生了一些会杀死神经细胞的缠结。当使用GSM药物阻止斑块时，没有发生任何神经元缠结。至此，Tanzi博士发现了淀粉样斑块引起神经元缠结的第一个明确证据。他说：“再也没有争论了。所有数据表明，如果能使Aβ蛋白水平降低，就能阻止阿兹海默病发生。”

这种GSM药物就是Tanzi博士寄予厚望的阿兹海默病治疗药物，称为γ-分泌酶调节剂，通过体外实验已经证明可以降低 Aβ蛋白和大脑神经纤维缠结。

阿兹海默病药物研发困境

一方面是无药可医的现状，另一方面是药物研发的困境。阿兹海默病一直被誉为研发失败率最高的疾病领域之一。2002年到2012年，新药研发人员总共尝试了244种化合物，并启动了413项临床试验。最终，只有1款药物获批，失败率高达99.6%，远高于癌症新药的研发失败率（81%）。

最近数月内，一些跨国公司的阿兹海默病新药大型临床试验相继失败：被寄予厚望的实验性药物LMTX未能帮助阿兹海默病患者。去年11月份，另一款有希望的药物solanezumab也在现实面前败下阵来。 由于这些药物靶向Aβ蛋白（solanezumab）或tau蛋白（LMTX），这是两种积聚到患者脑组织的斑块和神经元缠结的蛋白质，因此有人提出攻击这两类蛋白质错误的质疑，使得阿兹海默病的研究几十年后似乎重回原点。

通过“培养皿上的阿兹海默病”体外三维模型观察到，Aβ蛋白似乎是内源性tau蛋白积累的第一步。如果Aβ蛋白是如此根本，为什么靶向 Aβ蛋白积累的药物试验会失败？ 今年年初，JAMA杂志对Tanzi博士进行了专访（参考资料[5])，专门就此事进行了提问。

Tanzi博士认为是时机问题。Aβ蛋白在阿兹海默病很早期就出现了，最早可以在有疾病症状前的10-15年。现在用针对Aβ蛋白的药物治疗阿兹海默病患者，就像用立普妥（atorvastatin）治疗心脏病发作后出现充血性心力衰竭症状的患者一样，一切都太迟了点。“所以这些在研新药并不能帮助出现症状的患者降低 Aβ蛋白。”

阿兹海默病的新方向

科学家是否已经接近阿兹海默病的发病机制？Tanzi博士谈到， Aβ蛋白会导致星型胶质细胞炎症和神经元缠结的发生，这是业界的共识。这两种现象发生后，缠结会导致更多的神经元死亡，更多的炎症发生。这是个恶性循环。Tanzi博士认为关键是要弄明白，为什么人体会发生Aβ蛋白积聚？

应该弄清楚是什么物质进入大脑触发 Aβ蛋白生成，因为与Aβ蛋白的生成和清除同样重要的是Aβ蛋白如何积聚和传播。2015年，他的团队在《Science Translational Medicine》发表了一篇论文（参考资料[3]），认为微生物（细菌，病毒和真菌）可以快速引发Aβ蛋白积聚，看起来Aβ蛋白是一种对付病原体的抗菌反应。这是一个全新的机制，为“什么物质进入大脑而引发Aβ蛋白积聚 ” 提出了一个假设。目前关于AD病因的新研究方向中就认为有传染的可能。

Aβ蛋白的作用就像一种经典的抗菌肽。它阻止病原体与宿主细胞的粘附，然后围绕并捕获病原体。在免疫领域，这被称为纳米网（nanonet）。在阿兹海默病里，这就是所谓的斑块（plaque）。因此这样看来，淀粉样斑块实际上是被捕获到Aβ蛋白网中的病原体的坟墓。

▲大脑皮质（左上方）和脑血管（右侧）的老年斑块中的Aβ蛋白（棕色）（图片来源：wikipedia）

关于微生物来源，人们提出了衣原体，包柔式螺旋体，疱疹病毒等不同的假设。为此， 治愈阿兹海默病基金发起了另一个项目——微生物组项目，通过对斑块蛋白纯化和RNA分析，解析内部究竟是哪种病原体。有可能是细菌，但即使这样也很难发现候选药物。

所以可以考虑的途径是如何加强血脑屏障，阻止这些病原体入侵大脑。有趣的数据表明肠道微生物通过迷走神经进入大脑。也许我们可以阻止微生物进入迷走神经。即使无法阻止，我们也可以发现导致Aβ蛋白快速积聚的最常见的病原体，也许可以用抗病毒药物，抗生素甚至疫苗接种来治疗。

2008年，Tanzi博士发现一种新的阿兹海默病基因叫做CD33。现在已经知道，CD33是开启小胶质细胞的开关。小胶质细胞不是保护作大脑的哨兵，而是射杀自由基和细胞因子的士兵，最终大脑因为星形胶质细胞和小胶质细胞的炎症反应导致神经胶质增生和神经元细胞死亡。CD33基因开启这个过程，而另一个阿兹海默病基因TREM2将其关闭。因此TREM2和CD33就像神经炎症的阴阳两面。现在在学术界和医药界，在小胶质细胞激活水平了解神经炎症是非常活跃的研究方向。

Tanzi博士认为，5年后，我们对阿兹海默病可能会有截然不同的认识。

未来：预防胜过最好的治疗

Tanzi博士用癌症和心脏病打比方。当治疗一名体内肿瘤已经2寸大小并且影响器官功能的癌症患者，就不能对疗效有太高期望。同样，如果患有心脏病，就需要在病发前10至20年设法降低胆固醇。“与心脏病和癌症不同，（目前）在阿兹海默病症状发生之前我们不会进行诊断和治疗。事实上，我们需要在患者出现症状10到20年之前就开始阻止淀粉样斑块的生成。”

据Tanzi博士介绍，目前在研的降低阿兹海默病Aβ蛋白水平的疗法主要有3种：β-分泌酶（BACE）抑制剂， Aβ蛋白抗体（免疫疗法）和γ-分泌酶调节剂（GSMs）。

▲APP蛋白加工和Aβ蛋白生成过程，涉及β分泌酶和γ分泌酶（图片来源：wikipedia）

需要说服FDA在阿兹海默病症状出现以前就打击Aβ蛋白。阿兹海默病必须进入早期治疗领域，在Aβ蛋白前体（APP）的水平。为了开发GSM药物，Tanzi博士花了17年。γ-分泌酶是Aβ蛋白生成途径的关键酶，负责Aβ蛋白水解和分泌到胞外。曾有公司开发γ-分泌酶抑制剂（GSI），通过直接抑制γ-分泌酶活性来抑制Aβ总产生，但后来被发现会产生提高癌症风险的副作用。Tanzi博士共同开发的是一种γ-分泌酶调节剂（GSM），能够有选择性地抑制“坏的淀粉样蛋白”（Αβ42）。GSM不会完全抑制γ-分泌酶，从而不会影响正常的生理过程，将不良副作用降至最小 。

▲γ-分泌酶加工Aβ前体蛋白的过程，生成Aβ42，Aβ40，Aβ39，Aβ38和Aβ37蛋白。（图片来源：参考资料[4])

Tanzi博士和Wagner博士预计他们的新型GSM药物将在今年年底前进入安全性试验。如果一切顺利，他表示可能会在2018年底之前进行人体试验。这些试验很可能在加利福尼亚州大学圣地亚哥分校和麻省总医院进行。 如果一切顺利，GSM可以在五年之内就可以使用。

他说：“我们需要降低临床试验的门槛，找到早期脑部出现 Aβ蛋白积聚的人。然后，如果有一种安全的药物可以减少斑块，我们需要让这些人服用它，使现在的斑块病理现象不会在10年之后导致症状。就像试图通过吹灭现在的一根火柴来预防未来的森林火灾。”

现在，人们可以服用他汀类药物来安全地选择性降低”坏的胆固醇”（LDL），使冠状动脉疾病和中风的风险降低25%-30％。不久的将来，人们也会有一种药物选择，可以安全地降低“坏的Aβ蛋白”，预防阿兹海默病的痴呆症状发生。

如果GSM显示出希望，“雪球将开始真的滚动”。这就是 Tanzi博士消除阿兹海默病的计划。

这种选择也许是GSM单药，或者是在研新药的鸡尾酒疗法。毕竟这一领域还有许多科学家在勇敢挑战。继单抗药物solanezumab在去年受挫后，礼来仍与阿斯利康合作继续开发BACE抑制剂AZD3293的3期临床。百健的单抗药物aducanumab靶向β淀粉样斑块 ，被一些人认为是最有希望成功的在研新药，目前也在3期临床。在试图治愈疾病的BACE抑制剂和单抗药物屡遭失败的时候，包括默沙东和罗氏在内的公司开始关注那些刚刚出现痴呆迹象的早期或者先兆患者中开始临床试验，以期能推迟疾病的发生和发展。

时尚杂志GQ（Gentlemen's Quarterly）曾把Tanzi博士誉为“科学界的摇滚明星”。毕竟，这名神经遗传学家在著名的美国摇滚乐团空中铁匠（Aerosmith）的最后一张专辑中担任键盘手，也经常登台演出。

▲从左至右，Tanzi博士，Joe Perry先生和美国国家卫生研究院的Francis Collins博士登上2009年GQ杂志的“Rockstars of Science”系列（图片来源：Geoffrey Beene/ GQ）

正如媒体说的那样，Tanzi博士“在麻省总医院的工作也让阿兹海默病研究界发生摇滚”。希望2025年以前，我们真的能实现这个目标。

参考资料：

[1] One Doctor's Hopeful Plan To Eradicate Alzheimer's

[2] A three-dimensional human neural cell culture model of Alzheimer’s disease

[3] Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease

[4] Potential Use of γ-Secretase Modulators in the Treatment of Alzheimer Disease

[5] Alzheimer Outlook Far From Bleak

[6] Neurogenetic Pharmaceuticals官网

[7] 哈佛大学官网