2018周 这9大并购案值得关注

　　【中国制药网 行业动态】2017年已然离开。进入2018年，医药行业并购整合速度加快。刚刚过去的周里，发生了哪些并购事件？这9大并购与研发合作值得关注。

　　1. 强生与宾大合作开发阿兹海默病疗法
 

　　近日，强生公司(Johnson & Johnson)与美国宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)签署了一项关于阿兹海默病(Alzheimer’s Disease)的研究协议。这项合作将利用宾大的腺相关病毒(adeno-associated viruses， AAV)和强生公司的抗阿兹海默病抗体开发基因治疗手段，希望能渗透血脑屏障。
 

　　阿兹海默病是一种进展性神经退行性疾病。目前，血脑屏障限制了用抗体治疗脑部疾病的应用，而强生公司希望能利用AAV病毒传递来触发大脑中治疗性抗体的表达。如果成功的话，这一努力将开辟一条新途径，通过将生物制剂注入大脑来治疗老年痴呆症和其他影响器官的疾病。
 

　　这一合作涉及强生公司的强生创新(Johnson & Johnson Innovation)和杨森制药(Janssen Pharmaceuticals)。根据这项新协议，扬森将拥有全球的产品商业化权利。
 

　　2. Retrophin和Censa制药公司进入战略合作
 

　　近日，Retrophin公司宣布与一家致力于开发孤儿代谢疾病药物的生物技术公司Censa Pharmaceuticals达成协议，合作开发治疗苯丙酮尿症(PKU)的药物CNSA-001。
 

　　苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸代谢病，由于酶缺陷让苯丙氨酸不能正常代谢，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积，并从尿中大量排出。苯丙氨酸的正常代谢必须有四氢生物蝶呤(BH4)作为辅酶参与。CNSA-001是BH4天然前体的口服生物可利用形式，与BH4相比，CNSA-001有潜力在PKU患者中展现出更强的降低苯丙氨酸的能力。目前，CNSA-001正在进行单次递增剂量(SAD)研究的评估，并计划在今年年中在PKU患者中进行概念验证性临床2期试验。
 

　　根据协议的条款，Retrophin向Censa提供1000万美元的预付款，并将为CNSA-001研发提供资金。Censa负责推进研发。Retrophin还将支付里程碑付款，并在临床试验结束后有收购Censa的选择权。
 

　　3. 10亿美元大手笔！Denali与武田达成研发合作
 

　　近日，位于加州南旧金山，专注于神经退行性疾病的Denali Therapeutics和武田(Takeda)宣布已达成战略合作，共同开发针对神经退行性疾病的疗法。
 

　　依照本次协议，武田将提供1.5亿美元的先期付款，以在至多3个临床项目上获得开发与推广的许可。而随着临床与监管等里程碑的抵达，合作的总金额高将超过10亿美元。Denali则将负责这三个项目在提交新药申请前的开发。如果武田选择共同开发和推广，则将与Denali共同承担后续的临床开发成本。其中，Denali将主导早期临床，而武田将主导晚期临床。
 

　　在这3个临床项目中包括了两款针对阿兹海默病的临床前产品。这两款产品将利用Denali独有的抗体传输载体(ATV)技术，穿透血脑屏障，分别靶向BACE1/TAU，以及TREM2。Denali的执行官Ryan Watts博士认为，将足够多的药物递送到大脑内一直是一项挑战，而他们的ATV技术有望解决这个问题。
 

　　4. 武田拟6.3亿美元收购TiGenix，推进疗法上市
 

　　近日，武田(Takeda)宣布将以 6.3亿美元收购与其有合作关系的比利时公司TiGenix，之前武田曾TiGenix与签订合作开发Cx601的协议。在胃肠病学领域处于领先地位的武田公司表示，此次收购将扩大公司的后期消化道疾病药物研发管道，并加强其在美国专项市场的份量。
 

　　Cx601(darvadstrocel)是针对克罗恩病(Crohn’s disease)的干细胞疗法，它是异体脂肪干细胞(eASC)的混悬液。该药物已被开发用于治疗非活动性/轻度活动性克罗恩病患者的复杂肛周瘘，这些患者经历过至少一种常规或生物疗法但没有明显好转。瘘管是可以在肠内发展并被感染的疮。它们是克罗恩病的常见并发症，可引起患者的剧烈疼痛。根据武田的声明，在克罗恩病确诊后的前20年，肛瘘会影响约28%的患者。而Cx601疗法是在欧洲获得CHMP建议批准意见的异体干细胞疗法。EMA预计将在2018年上半年作出终决定。目前，正在美国进行一项Cx601的3期临床试验，希望这些试验的结果将为其批准铺平道路。
 

　　5. 罗氏达成3.8亿美元合作，开发双特异性新药
 

　　生物制药公司MacroGenics近日宣布与罗氏公司达成研究合作协议，开发新型双特异性分子。在研究期间，两家公司将利用他们各自的独特平台，包括MacroGenics的DART®平台和罗氏的CrossMAb和DutaFab技术来筛选双特异性的先导候选药物。罗氏将负责这些先导候选药物的进一步开发和商业化。
 

　　MacroGenics的DART®平台的主要优势包括定制DART分子的结合位点数目和半衰期的能力。通过双表位靶向和选择性募集特化效应细胞，这些分子还具有通过提高选择性而改善安全性的潜力。此外，其DART分子是使用常规抗体平台生产的，通常可以达到每升1克的表达水平。在利用DART分子重定向T细胞以对抗癌症的应用中，这种方法更简便，不像CAR-T方法所需的基因修饰来自个体患者的T细胞那样复杂。
 

　　根据协议的条款，罗氏将向MacroGenics支付1千万美元的预付款。MacroGenics将有机会获得高达3.7亿美元的潜在里程碑付款和未来销售的版税。
 

　　6. 辉瑞8.3亿美元大合作，开发蛋白降解新疗法
 

　　日前，Arvinas公司宣布与辉瑞(Pfizer)签署一项研究合作和许可协议，使用Arvinas专有的PROTAC(PROteolysis TArgeting Chimeras)平台，发现和开发可降解致病细胞蛋白的小分子疗法。
 

　　Arvinas是一家专注于开发基于蛋白质降解的新药的生物技术公司，其专有的基于PROTAC的药物研发平台使用泛素蛋白酶体系统诱导蛋白质降解，而不是蛋白质抑制，并提供潜在针对蛋白质组“不可药用”及“可药用”组件的优势。这大大扩展了为许多新的、以前无法接近的目标制造药物的能力。Arvinas自己的管线开发专注于针对前列腺癌和乳腺癌的雄激素和雌激素受体降解。去年11月，它命名了靶向并诱导雄激素受体蛋白降解的首款临床候选药物ARV-110。去年12月，靶向并诱导雌激素受体蛋白降解的第二款候选药物ARV-378获得命名。
 

　　此次Arvinas与辉瑞签订的多年协议涵盖了发现和开发潜在的PROTAC临床候选药物，旨在降解多个治疗领域的几种关键致病蛋白。在此次合作下，Arvinas将努力推动新药发现，辉瑞将负责任何由合作产生产品的临床开发和商业化。根据协议条款，Arvinas将获得高达8.3亿美元的前期付款和潜在的开发和商业化里程碑付款。此外，Arvinas将有权获得由此次合作产生的任何产品的全球销售额的特许权使用费。
 

　　7. 治疗药物成瘾，Indivior达成3.3亿美元合作
 

　　Indivior近日宣布，Indivior UK Limited与Addex Therapeutics的全资子公司Addex Pharma S.A.在GABAB受体正向别构调节剂(GABAB PAMs)领域进行战略合作。该合作包括一份Addex公司主要产品ADX71441的全球许可。这是一种同类新型口服小分子药物，预计将于2018年开始进行1期试验。此次合作还包括备份GABAB PAM化合物全球许可，以及更多合作研究，专注于发现更多的GABAB PAMs。
 

　　长期滥用药物导致几种神经递质系统出现适应性变化，其中就包括γ-氨基丁酸(GABA)受体。针对GABAB受体正性结合位点的完全激动剂已经成为研发酒精使用障碍和可卡因使用障碍药物疗法的靶标。在动物试验中，GABAB PAMs已经证实了其对于酒精使用障碍(AUD)和可卡因使用障碍(CUD)的临床前疗效和耐受性。
 

　　根据协议条款，Indivior公司向Addex支付500万美元的预付款，并且还将在未来两年投资研究经费，用来发现更多治疗药物成瘾的GABAB PAM化合物。如果Addex可以完成所有的研发、监管和销售目标，其收到的里程碑付款金额可能会高达3.3亿美元。
 

　　8. 辉瑞达成基因疗法合作协议，治疗“渐冻人症”
 

　　近日，Sangamo Therapeutics宣布，其与辉瑞(Pfizer)合作研发一种使用锌指蛋白转录因子(ZFP-TF)的基因疗法治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)以及与C9ORF72基因突变相关的额颞叶变性(FTLD)。
 

　　约有12,000至15,000名美国人患有ALS，每年被诊断为该疾病的人数约5,000至6,000。ALS患者的平均预期寿命在确诊后大约三到五年，只有10%的患者能够存活超过10年。FTLD是一种影响大脑额叶和颞叶前部的神经退行性疾病。Sangamo的ZFP-TF技术涉及引入一种工程化的锌指蛋白(ZFP)，其设计用于鉴定和结合DNA的序列。一旦与DNA的靶序列结合，与ZFP连接的转录阻遏物结构域抑制该基因的表达。在此次合作下，Sangamo和辉瑞公司将研究等位基因特异性ZFP-TFs，可能将突变C9ORF72等位基因与野生型等位基因区分开来，并专门下调该基因突变形式的表达。
 

　　根据合作协议，辉瑞将支付Sangamo公司1200万美元的预付款。另外，Sangamo还有资格获得1.5亿美元的研发和商业里程碑付款。Sangamo公司将负责ZFP-TF候选产品的研发。
 

　　9. 东方略达成HPV治疗性疫苗的合作协议
 

　　近日，东方略(ApolloBio)与Inovio签署了一项合作修订协议。ApolloBio获得了在大中华地区(中国、香港、澳门和台湾)研发和商业化VGX-3100的权利。Inovio的DNA免疫治疗产品设计用于治疗由人乳头瘤病毒(HPV)引起的癌前病变。
 

　　HPV是常见的性传播感染，是造成全世界每年有超过25万妇女死亡的宫颈癌的主要原因。在目前感染HPV的3亿名妇女中，每年有50万名妇女被诊断为宫颈癌。两种类型的HPV(HPV 16和HPV 18)引起70%的宫颈癌病例。世界卫生组织 (WHO) 数据显示，我国宫颈癌前病变患者数量约为适龄女性的2%，患病人数超过500万，中国女性健康饱受HPV病毒的威胁。传统的手术治疗通过切除癌前病变组织实现治疗目的，但是存在术后出血、感染、复发，甚至影响生育的风险。目前没有针对该病变的非手术治疗手段得到获批。
 

　　VGX-3100是HPV特异性免疫治疗，正在研发作为非手术治疗别子宫颈发育不良和相关的潜在性HPV感染。VGX-3100在体内起作用以激活功能性抗原特异性CD-8 T细胞以清除持续的HPV 16/18感染并引起癌前期宫颈发育不良的消退。在2b期临床试验中，VGX-3100显示出临床疗效，并且一般耐受良好，没有与手术切除有关的副作用和产科风险。VGX-3100疫苗一旦问世，HPV感染宫颈癌前病变患者将有可能免受手术之苦。
 

　　根据新的协议，ApolloBio将预付2300万美元，并在未来达到某些里程碑时可能再支付2000万美元。VGX-3100的这项合作包括治疗和/或预防癌前HPV感染和HPV驱动的发育不良(包括宫颈癌，外阴癌和肛门癌)，并排除HPV驱动的癌症以及VGX-3100与其他免疫增强剂的组合。该协议还规定了未来三年内可能将韩国包括在内。
 

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